Palmitamid MEA, endojen bir yağ asidi amidi ve lipit modülatörüdür.
Palmitamid mea'nın ana hedefinin peroksizom proliferatörle aktive olan reseptör alfa (PPAR-α) olduğu önerilmektedir.
Palmitamid MEA ayrıca kanabinoid benzeri G'ye bağlı reseptörler GPR55 ve gpr119'a afiniteye sahiptir.
CAS Numarası: 544-31-0
IUPAC Adı: N-(2-Hidroksietil)hekzadekanamid
AT Numarası: 208-867-9
Kimyasal Formül: C18H37NO2
Diğer isimler: 544-31-0, N-(2-Hidroksietil)heksadekanamid, Palmitoil etanolamid, Palmitik asit monoetanolamid, Hidroksietilpalmitamid, Loramin P 256, palmitiletanolamid, Palmidrolum, Levagen, Palmdrol ürünleri, Anandamid (16:0), Monoetanolamin palmitik asit amid, palmitik monoetanolamid, Palmitinsaeure-beta-hidroksietilamid, hekzadekanoil etanolamid, N(2-hidroksietil)palmitid, 6R8T1UDM3V, N(2-hidroksietil) palmitid, MGK-23320, N-(2-hidroksietil)-palmitid, FSD-201, n-palmitoil etanolamid, AM 3112, CHEBI:71464, MGK23320, SCI-110 bileşen palmitoiletanolamid, n-palmitoiletanolamid, N-(2-hidroksietil)palmitat, OptiPEA, Referans:858399, 208-867-9, Palmitamid MEA, İmpulsin, N-(2-Hidroksietil)palmitamid, N-palmitoiletanolamin, Palmitoil-EA, HEKSADEKANAMİD, N-(2-HİDROKSİETİL)-, Palmidrol [INN], MFCD00020562, C18H37NO2, N- heksadekanoiletanolamin, MGK 23320, PEA (Kimyasal), N-palmitoil etanolamin, N-heksadekanoil-etanolamin, DTXSID4042254, Palmidrol (INN), Palmitoiletanolamid?e, NCGC00015793-03, AM 3112; Loramin P 256; Mackpeart DR 14V, DTXCID2022254, Palmidrolum [INN-Latin], CAS-544-31-0 2-Palmitoilaminoetanol SR-01000076055 EINECS 208-867-9 UNII-6R8T1UDM3V MımyX Anandamid C16: 0 Tocrıs-0879 N-heksadesil-etanolamin, PALMİDROL [MI], Lopac-P-0359, PALMİDROL [MART.], Palmityoletanolamid (PEA), 2-PALMİTAMİDOETANOL, PALMİDROL [WHO-DD], CBıol_002043, Lopac0_000905, BSPBıo_001454, KBıoGR_000174, KBıoSS_000174, MLS002153421 SCHEMBL120518, BML2-B10, CHEMBL417675 GTPL3622 orb1300340 Palmidrol|N-palmitoiletanolamin BDBM29083 KBıo2_000174 KBıo2_002742 KBıo2_005310 KBıo3_000347 KBıo3_000348 Bıo1_000329, Bıo1_000818, Bıo1_001307, Bıo2_000174, Bıo2_000654, HMS1361I16, HMS1791I16, HMS1989I16, HMS2234L19, HMS3264C10, HMS3266N08, HMS3374K03 HMS3402I16 HMS3411B14 HMS3649L03 HMS3675B14 N-(2-hidroksietil) heksadekanamid Pharmakon1600-01506156 CS-D1253 NAE 16:0 Toks21_110222 ANA(16:0) EBC-47502 LMFA08040013 NAE(16:0) NSC760371 s4708 STL454872 AKOS002676363 Tox21_110222_1 CCG-204987 DB14043 FP76687 LP00905 NSC-760371 SDCCGSBI-0050880.P002, IDI1_033924, s10398, NCGC00015793-01, NCGC00015793-02, NCGC00015793-04, NCGC00015793-05, NCGC00015793-06, NCGC00015793-07, NCGC00015793-08 NCGC00015793-09 NCGC00015793-10 NCGC00015793-12 NCGC00024840-01 NCGC00024840-02 NCGC00024840-05 NCGC0002484006 NCGC00024840-07 NCGC00024840-08 NCGC00024840-09 AS-14094 HY-20685 PALMİTOİLETANOLAMİD [NFLİS-İLAÇ] SMR000058371 SY211643 Heksadekanoik asit (2-hidroksi-etil)-amid AB 0100905 NS00013930 P2670 D08328 EN300-311967 N- (2-Hidroksietil)heksadekanamid; Palmidrol; BEZELYE, P 0359, AB00918319_06, F530116, Q2159860, SR-01000076055-1, SR-01000076055-3, SR-01000076055-7, BRD-K68095457-001-04-4, BRD-K68095457-001-10-1, BRD-K68095457'nın sohbeti-001-11-9, Z2242151306'nın sohbeti
Palmitamid MEA, kanabinoid reseptörleri CB1 ve cb2'ye afinitesinden yoksun olduğu için kesinlikle klasik bir endokannabinoid olarak kabul edilemez.
1975'te Çek hekimler, aspirinin Palmitamid MEA'YA karşı analjezik etkisinin test edildiği eklem ağrısına bakan bir klinik araştırmanın sonuçlarını açıkladılar; Her iki ilacın da eklem hareketlerini arttırdığı ve ağrıyı azalttığı bildirildi.
1970 Yılında Çekoslovakya'daki ilaç üreticisi Spofa, grip ve diğer solunum yolu enfeksiyonlarının tedavisi ve profilaksisi için bir tablet Palmitamid MEA dozu olan Impulsin'i tanıttı.
İspanya'da Almirall şirketi, aynı endikasyonlar için 1976'da Palmidrol'ü tablet ve süspansiyon formlarında tanıttı.
1990'ların ortalarında, anandamid ve Palmitamid MEA arasındaki ilişki tanımlandı; iki moleküle duyarlı mast hücre reseptörlerinin ekspresyonu Levi-Montalcini ve meslektaşları tarafından gösterildi. Bu dönemde, endojen yağ asidi türevlerinin işlevleri hakkında daha fazla bilgi ortaya çıktı ve oleamid, Palmitamid MEA, 2-lineoilgliserol ve 2-palmitoilgliserol gibi bileşikler, ağrı duyarlılığını ve iltihaplanmayı o zamanlar endokannabinoid sinyal yolu olarak düşünülen yolla modüle etme kapasiteleri açısından araştırıldı.
Birincil raporlar ayrıca Palmitamid mea'nın hiperaktif mast hücrelerini doza bağlı bir şekilde aşağı regüle ettiğine ve fare modellerinde ortaya çıkan ağrıyı hafiflettiğine dair kanıtlar sağlamıştır. Palmitamid MEA ve anandamid gibi ilgili bileşiklerin de ağrı ve analjezi modellerinde sinerjik etkileri olduğu görülmektedir.
Hayvan modelleri
Çeşitli hayvan modellerinde, Palmitamid mea'nın bazı vaatleri var gibi görünüyor; Araştırmacılar, multipl sklerozdan nöropatik ağrıya kadar çeşitli bozukluklarda ilgili klinik etkinliği gösterebilmişlerdir.
Fare zorlamalı yüzme testinde Palmitamid MEA, depresyon için fluoksetin ile karşılaştırılabilirdi. 2011'de yayınlanan bir İtalyan araştırması, Palmitamid mea'nın glokomun artmış göz içi basıncını düşürdüğünü buldu.
Bir spinal travma modelinde, Palmitamid MEA, mast hücresi infiltrasyonunun ve aktivasyonunun azaltılması yoluyla ortaya çıkan nörolojik açığı azaltmıştır. Bu modeldeki Palmitamid MEA, mikroglia ve astrositlerin aktivasyonunu da azalttı.
Enflamasyonun bir inhibitörü olarak aktivitesi, muhtemelen PPAR-α etki mekanizması yoluyla nörodejenerasyonla ilgili bir modelde beta-amiloid peptid tarafından indüklenen reaktif astroglioza karşı koyar.
İnme ve diğer CNS travması modellerinde Palmitamid MEA nöroprotektif özellikler gösterdi.
Kronik ağrı ve inflamasyonun hayvan modelleri
Kronik ağrı ve nöropatik ağrı, klinikte karşılanmamış ihtiyacın yüksek olduğu endikasyonlardır. Palmitamid MEA, kronik ve nöropatik ağrı için çeşitli hayvan modellerinde test edilmiştir, çünkü THC gibi kanabinoidlerin nöropatik ağrı durumlarında etkili olduğu kanıtlanmıştır.
Palmitamid mea'nın iki akut ve kalıcı ağrı modelinde analjezik ve antihiperaljezik etkileri, en azından kısmen de novo nörosteroid sentezi yoluyla açıklanmış görünüyordu.
Kronik granülomatöz ağrı ve inflamasyon modelinde, Palmitamid MEA sinir oluşumunu ve filizlenmesini önleyebilir, mekanik allodini ve Palmitamid MEA, nöropatik ağrıda sona ermenin ayırt edici bir özelliği olan dorsal kök gangliyon aktivasyonunu inhibe etti.
Palmitamid mea'nın analjezik ve antienflamatuar bir molekül olarak etki mekanizması muhtemelen farklı yönlere dayanmaktadır.
Palmitamid MEA, histamin ve TNF-alfa gibi hem önceden oluşturulmuş hem de yeni sentezlenmiş mast hücre aracılarının salınmasını engeller.
Palmitamid MEA ve analogu adelmidrol (azelaik asidin di-amid türevi), mast hücrelerini aşağı regüle edebilir.
Palmitamid MEA, siklooksijenaz-2 (COX-2) ve indüklenebilir nitrik oksit sentazın (ıNOS) ekspresyonunu azaltır ve IkB-alfa bozunmasını ve p65 NF-kappaB nükleer translokasyonunu önler, ikincisi Palmitamid MEA ile endojen bir PPAR-alfa agonisti olarak ilişkilidir.
2012 yılında Palmitamid mea'nın reperfüzyon hasarını ve şokun böbrek fonksiyon bozukluğu, iskemik yaralanma ve iltihaplanma gibi çeşitli sonuç parametreleri üzerindeki olumsuz etkisini de muhtemelen PPAR-alfa yolu yoluyla azaltabileceği anlaşıldı.
Çalışmalar, Palmitamid mea'nın iltihabı ve ağrı hissini kontrol eden PPAR-alfa ve TRPV1 reseptörlerini aktive ettiğini göstermiştir.
Ölçülen reperfüzyon ve inflamasyon belirteçleri arasında Palmitamid MEA, kreatinin, yGT, AST, NF-kbp65'in nükleer translokasyonundaki artışı azaltabilir; böbrek MPO aktivitesi ve MDA seviyeleri, nitrotirozin, PAR ve adezyon moleküllerinin ekspresyonu, mast hücrelerinin infiltrasyonu ve aktivasyonu ve apoptoz.
Hayvan modellerinde ve insanlarda Palmitamid MEA dozlamasına verilen biyolojik tepkiler, kronik inflamasyon ve kronik ağrı hasta koşullarıyla ilgili bir onarım mekanizmasına katılımı karşısında araştırılmaktadır.
Bir viseral ağrı modelinde (idrar kesesi iltihabı) Palmitamid MEA, Palmitamid mea'nın şu anda ağrılı mesane sendromunda araştırılmasının nedenlerinden biri olan idrar kesesi iltihabının neden olduğu vissero-viseral hiper-refleksiyi azaltabildi.
Mesane ağrısı için farklı bir modelde, sıçandaki terebentin kaynaklı mesane iltihabı, Palmitamid MEA ayrıca atıfta bulunulan bir hiperaljeziyi doza bağlı bir şekilde zayıflattı.
Hastalarda kronik pelvik ağrı, Palmitamid MEA ile tedaviye olumlu yanıt veriyor gibi görünmektedir.
Nöronal olmayan hücrelerde aktivite
Palmitamid MEA, bir N-asiletanolamin olarak, anandamid ile karşılaştırılabilir fiziko-kimyasal özelliklere sahiptir ve kesinlikle bir endokannabinoid olmasa da, örtüşen sentetik ve metabolik yolları nedeniyle genellikle anandamid ile birlikte incelenir.
Palmitamid MEA gibi N-asiletanolaminler genellikle sinyal molekülleri olarak işlev görür, reseptörleri aktive eder ve çeşitli fizyolojik fonksiyonları düzenler. Palmitamid mea'nın hücre içi, nükleer ve zarla ilişkili reseptörleri aktive ettiği ve enflamatuar kaskad ve kronik ağrı durumlarıyla ilgili birçok fizyolojik işlevi düzenlediği bilinmektedir. Palmitamid MEA gibi endokannabinoid lipitler doğada, çeşitli bitki, omurgasız ve memeli dokularında yaygın olarak dağılmıştır.
Palmitamid mea'nın etki mekanizması bazen Otakoid Lokal Yaralanma Antagonizması (kısaltma ALIA) olarak tanımlanır ve bu isimlendirme altındaki Palmitamid MEA bir aliamiddir. Levi-Montalcini ve arkadaşları 1993 yılında Palmitamid MEA gibi N-asiletanolamin tipindeki lipit amidlerin, mast hücre aktivasyonunu modüle edebilen doğal olarak oluşan moleküllerin potansiyel prototipleri olduğuna dair kanıtlar sundular ve grubu bu raporda ALIA kısaltmasını kullandı.
Bir otokoid, yerel olarak üretilen düzenleyici bir moleküldür. Bir aliamid, yaralanmaya yanıt olarak talep üzerine sentezlenen bir otokoiddir ve bu patolojiye karşı koymak için lokal olarak etki eder. Levi-Montalcini'nin çığır açan makalesinden kısa bir süre sonra, mast hücresi appalmitamid, Palmitamid mea'nın anti-enflamatuar aktivitesi için önemli bir hedef olarak ölçüldü. 1993'ten beri Palmitamid mea'nın mast hücreleri üzerindeki çeşitli etkileri üzerine en az 25 makale yayınlanmıştır.
Bu hücreler genellikle duyusal sinir uçlarının yakınında bulunur ve degranülasyonları, periferik mast hücrelerinin proinflamatuar ve pro-nosiseptif olarak kabul edilmesinin nedeni olan nosiseptif sinyali artırabilir.
Palmitamid mea'nın aktivitesi şu anda diyabet ve glokom gibi glia ve glia ile ilişkili hücrelerin aşırı aktivasyonuna dayanan nöropatik ağrı ve ilgili bozuklukların tedavisinde yeni bir yol olarak görülmektedir.
Mikroglia, sarma fenomeninde ve merkezi duyarlılaşmada kilit bir rol oynar.
Klinik alaka düzeyi
Palmitamid mea'nın oral dozunun etkileri insanlarda araştırılmıştır ve enflamatuar ve ağrı sendromları için çeşitli ağrı durumları için klinik çalışmaları içermektedir.
Günlük dozlar günde 300 ila 1200 mg arasındadır.
Ağrıya bağlı endikasyonlar için Palmitamid MEA alan 786 hastadan ve 512 kontrolden elde edilen verileri içeren 10 çalışmayı içeren 2017 sistematik bir meta-analizde, Palmitamid mea'nın kontrollerde gözlenenden önemli ölçüde daha fazla ağrı azalması ile ilişkili olduğu bulundu (P < 0.001).
PPAR alfa aktivasyonu ile bağlantılı olabilen dermal uygulamalarda, özellikle atopik egzamada da olumlu etkiler gözlenmiştir.
Siyatik ağrısında Palmitamid mea'nın çift kör plasebo kontrollü bir çalışmasının 2015 analizinde, Tedavi için Gereken Sayılar 1,5 idi. Kronik ağrı ve atopik egzama gibi enflamatuar durumlardaki olumlu etkisinin esas olarak PPAR alfa aktivasyonundan kaynaklandığı görülmektedir.
2012'den beri aralarında glokomla ilgili çalışmaların da bulunduğu bir dizi yeni çalışma yayınlandı.
Palmitamid MEA ayrıca, endojen afyonlarla (endorfinler) karşılaştırılabilir şekilde, spor sırasında ve sonrasında ağrı duyarlılığındaki azalmadan sorumlu faktörlerden biri gibi görünmektedir.
Klinik açıdan bakıldığında, Palmitamid MEA için en önemli ve umut verici endikasyonlar, diyabetik nöropatik ağrı, siyatik ağrı, CRPS, pelvik ağrı ve tuzak nöropatik ağrı durumları gibi nöropatik ve kronik ağrı durumlarıyla bağlantılıdır.
Bir konferans çalışmasında bildirilen kör bir çalışmada, sinovit veya TME osteoartritinden ağrıdan etkilenen hastalar rastgele iki hafta boyunca Palmitamid MEA veya ibuprofen gruplarına atandı; iki hafta sonra bildirilen ağrıdaki azalma, Palmitamid MEA ile tedavi edilen grup için, aynı şekilde çiğneme fonksiyonunun iyileştirilmesi için anlamlı derecede yüksekti.
2012 Yılında, talidomid ve bortezomib kaynaklı nöropatisi olan 20 hastanın, Palmitamid MEA ile iki aylık bir tedaviden sonra sinir fonksiyonlarını iyileştirdiği ve daha az ağrıya sahip olduğu bildirildi.
Yazarlar, bildirilen ağrı kesmede plasebo etkisinin rol oynayabileceğine rağmen, nörofizyolojik önlemlerdeki değişikliklerin, Palmitamid mea'nın miyelinli lif grupları üzerinde olumlu bir etki yarattığını açıkça belirttiğine dikkat çekti.
Analjezik tedaviye dirençli iki ana nöropatik ağrısı olan on altı erkek ve on dört kadın—periferik diyabetik nöropati (4 erkek, 7 kadın) veya herpetik sonrası nevralji (12 erkek, 7 kadın)-semptomları sekiz ağrı kategorisine yayılan ("yanma", "osteoartiküler", "delme" vb.) pregabalin ile önceden tedavi görenler Palmitamid mea'ya transfer edildi, ardından pregabalin tedavisi kademeli olarak yeniden uygulandı; hepsi 45 gün sonra iyi yanıt veriyordu ve ağrı skorlarında (ilaç-ilaç etkileşimleri olmadan) önemli düşüşler gösterdi.
2013 yılında, Palmitamid mea'nın önerilen anti-enflamatuar ve retinoprotektan etkilerini ele alan altı çift kör, plasebo, randomize kontrollü çalışmanın raporlarına dayanarak, soğuk algınlığı ve grip tedavisinde Palmitamid mea'nın klinik etkinliği ve güvenliği hakkında bir metareview yayınlandı.
2019'da, daha önce belgelenmemiş doğuştan ağrıya duyarsızlık varyantı olan İskoç bir kadında Palmitamid MEA, araşidonoiletanolamid ve oleoiletanolamid dahil olmak üzere yağ asidi amidlerinde önemli artışlar kaydedildi. Bunun, yağ asidi amid hidrolazının (FAAH) hipomorfik tek nükleotid polimorfizminin, psödogenin bir mutasyonu olan FAAH-out'un bir kombinasyonunun bir sonucu olduğu bulundu. Psödogenin daha önce kodlamayan DNA olduğu düşünülüyordu, FAAH-out'un FAAH ekspresyonunu modüle edebildiği bulundu ve bu da onu yeni analjezi/anksiyolitik ilaç geliştirme için gelecekteki olası bir hedef haline getirdi.
2020'de Palmitamid MEA, SARS-CoV-2 enfeksiyonunun neden olduğu akciğer iltihabının tedavisinde faydalı olabilecek bir ilaç olarak önerildi.
FSD Pharma adlı bir ilaç şirketi, Palmitamid mea'yı FSD-201 adı altında bir Faz 1 klinik çalışmasına soktu ve bu endikasyon için Faz 2a'ya ilerlemesi için fda'dan onay aldı.
Metabolizma
Palmitamid MEA, hücresel enzimler tarafından metabolize edilir.yağ asidi amid hidrolaz (FAAH) ve N-asiletanolamin asit amid hidrolaz (NAAA), ikincisi Palmitamid mea'ya karşı diğer yağ asidi amidlerine göre daha özgüllüğe sahiptir.
Güvenlik
Palmitamid MEA genellikle güvenli kabul edilir ve advers ilaç reaksiyonları (ADR'LER) veya ilaç etkileşimleri olmadan kabul edilir. On altı klinik çalışmada, altı vaka raporunda/pilot çalışmada ve analjezik olarak Palmitamid mea'nın bir meta‐analizinde güvenlik iddialarını değerlendiren bir 2016 çalışması, 49 güne kadar olan tedavi süreleri için klinik verilerin 1/200 veya daha yüksek bir insidansta ciddi adr'lere karşı çıktığı sonucuna varmıştır.
On iki çalışmayı içeren 2016 havuzlanmış bir meta-analiz, ciddi Adr'lerin kaydedilmediğini ve/veya rapor edilmediğini buldu.
Palmitamid MEA ile etkileşimler hakkında veri bildirilmemiştir. Mekanizmasına dayanarak, Palmitamid mea'nın yüksek trigliseritleri tedavi etmek için kullanılan diğer PPAR-α agonistleriyle etkileşime girme olasılığının yüksek olduğu düşünülebilir; Bu doğrulanmamıştır.
Palmitamid MEA, sinyal moleküllerinin N-asiletanolamin (NAE) sınıfına ait endojen bir yağ asidi amididir. Palmitamid mea'nın antienflamatuar ve immün modüle edici özellikleri hakkındaki en eski raporlar, soya lesitini, yer fıstığı unu ve yumurta sarısından izolasyonunun bildirildiği 1957 yılına dayanmaktadır. Palmitamid MEA yapısal olarak anandamid ve diğer endokannabinoidlerle ilişkilidir ve sentez ve parçalanma için benzer yollara sahiptir. Bununla birlikte, Palmitamid MEA, kendi başına bir endokannabinoid olmak yerine, ‘karışık’ bir bileşik olarak adlandırılabilir.
Palmitamid MEA, kanabinoid reseptörlerine bağlanmaz, ancak diğer bazı reseptörler ve reseptör olmayan hedeflerle etkileşime girer. Bu oldukça karmaşık biyoloji, merhum Rita Levi-Montalcini'nin ufuk açıcı çalışmasıyla 1993 civarında bir canlanmaya tanık olan Palmitamid mea'nın başlangıçta yavaş gelişmesine tartışmasız bir şekilde katkıda bulunmuştur. Şu anda bileşik, merkezi sinir sisteminin kronik ağrı, iltihaplanma ve dejeneratif hastalıklarına karşı bir ilaç veya nutrasötik olarak artan ilgi görmektedir.
Bu yazıda, pleiotropik ve ‘karışık’ karakteri ile bu olağanüstü lipit aracısının gelişimini ve farmakolojisini gözden geçiriyoruz. Palmitamid mea'nın tarihi, ilaç ve beslenmede ‘tek hedefli’ yaklaşımlardan ‘çoklu hedefli’ yaklaşımlara doğru gelişen bir paradigma değişimini örneklemekte ve bu alanlarda gelecekteki gelişim için yeni perspektifler sunmaktadır.