Melatonin, uyku desteği ve sirkadiyen ritim formülasyonlarında yaygın olarak kullanılan biyoaktif bir indol bileşiğidir.
Melatonin genellikle tabletlerde, kapsüllerde, jelibonlarda, spreylerde ve gece kullanımı için tasarlanmış fonksiyonel sağlık ürünlerinde bulunur.
Melatonin, vücudun doğal uyku-uyanıklık döngüsünü düzenlemedeki rolü, onu nutrasötik, ilaç ve sağlık hizmetlerinde değerli kılmaktadır.

CAS Numarası: 73-31-4
EC Numarası: 200-797-7200-797-7
Moleküler Formül: C13H16N2O2
Moleküler Ağırlık: 232.28 g/mol

Eşanlamlılar: Melatonin, N-Asetil-5-metoksitriptamin, 5-Metoksi-N-asetiltriptamin, N-[2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)etil]asetamid, N-[2-(5-metoksiyindol-3-il)etil]asetamid, Asetamid, N-[2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)etil]-, N-asetil-5-metoksitriptamin, 5-metoksitriptamin N-asetat, Pineal hormon melatonin, MLT

Melatonin, bir indoleamin olup, bakteriler ve ökaryotlar dahil olmak üzere çeşitli organizmalar tarafından üretilen doğal bir bileşiktir.
Melatonin'in 1958'de Aaron B. Lerner ve meslektaşları tarafından keşfi, ineklerin pineal bezinden sıradan kurbağalarda deri açılmasına neden olabilecek bir maddenin izole edilmesinden kaynaklanıyordu.
Melatonin daha sonra gece boyunca beyinde salgılanan ve omurgalılarda uyku-uyanıklık döngüsünü, yani sirkadiyen ritmi düzenlemede kritik rol oynayan bir hormon olarak tanımlandı.

Omurgalılarda melatoninin işlevleri, uyku-uyanıklık döngülerini senkronize etmek, uyku-uyanıklık zamanlaması ve kan basıncının düzenlenmesini içerir; ayrıca üreme, şişmenleme, tüy dökme ve kış uykusunu içeren mevsimsel ritmikliği (yıllık döngü) kontrol etmeyi içerir.
Melatoninin etkileri, melatonin reseptörlerinin aktivasyonu ve antioksidan olarak rolü aracılığıyla sağlanır.

Bitkilerde ve bakterilerde Melatonin, oksidatif strese karşı bir savunma mekanizması olarak görev yapar ve evrimsel önemini gösterir.
Mitokondriler, kilit organeller, melatoninin başlıca üreticileridir ve bu da melatoninin "eski kökenlerini" ve en erken hücreleri reaktif oksijen türlerinden korumadaki temel rolünü vurgular.

Hormon ve antioksidan olarak endogen işlevlerinin yanı sıra, melatonin dışsal olarak da besin takviyesi ve ilaç olarak da uygulanır.
Melatonin tıbbi olarak öncelikle uykuyla ilgili sorunlar için kullanılır: örneğin, uzun salınımlı melatonin (Circadin), 55 yaş ve üzeri kişilerde uykusuzluğun kısa süreli tedavisinde birçok ülkede onaylanmıştır.
Melatonin, uykusuzluk ve çeşitli sirkadiyen ritim uyku bozuklukları dahil olmak üzere uyku bozukluklarının tedavisinde kullanılır.

Melatonin, uyku yeteneğinizin önemli bir parçasıdır.
Epifiz bezi bunu üretir.

Vücudunuzun ürettiği doğal melatonin aynı zamanda endogen melatonin olarak da bilinir.
Melatonin, vücudunuzun doğal uyku-uyanık döngüsünü düzenlemeye yardımcı olur; bu da gün sonunda yorgun hissetmenize ve dinlendikten sonra uyanmanıza neden olur.

Melatonin ayrıca laboratuvarda sentetik olarak üretilebilir ve diyet takviyesi olarak satılabilir.
Melatonin dışarıdan melatonin olarak adlandırılır.

Beyindeki epifiz bezi tarafından salgılanan melatonin, genellikle vücudun biyoritmlerini düzenlemeye yardımcı olan bir hormondur.
Melatonin doğal bir nörotransmitter olarak sınıflandırılır.
Genç ve orta yaşlı yetişkinlerde 5 ila 20 mikrogram arasında salgılanan bu hormonun üretimi, 45 yaşından sonra azalmaya başlar.

Melatonin ışığa duyarlı bir hormondur.
Melatonin düşük ışıklı ortamlarda salgılanabilir ve verimli salgılanması için karanlık gerektirir.

Bu kişi kişiye değişebilir ancak insanlar genellikle 23:00 ile 5:00 arasında melatonin salgılar ve bu süre zarfında kandaki melatonin konsantrasyonu 3 ila 10 kat artar.
Gece boyunca ortalama 30 mg melatonin sentezlenir.
Ayrıca, kışın daha bol olan melatonin üretimi, güneşli ve parlak yaz günlerinde azalır.

Vücuttaki birçok biyolojik ve fizyolojik süreci etkilediği bilinen melatonin hormonu, uyku bozukluklarından psikolojik bozukluklara kadar birçok durumu doğrudan etkileyebilir.

Uzun uçuşlardan sonra jet lag belirtileri, melatonin üretiminin bozulmasından kaynaklanır.
Vücudun sağlıklı bir şekilde melatonin salgılayabilmesi için, gece tam karanlıkta uyumak çok önemlidir.

Melatonin, esas olarak pineal bez tarafından üretilen doğal bir hormondur ve vücudun uyku-uyanıklık döngüsünü düzenlemede yakından rol oynar.
Melatonin, uyku kalitesini ve sirkadiyen ritim dengesini desteklemek için tasarlanmış diyet takviyelerinde, tabletlerde, kapsüllerde, sakızlarda ve fonksiyonel sağlık ürünlerinde yaygın olarak kullanılır.
Melatonin ayrıca uyku desteği, jet lag yönetimi ve gece sağlığı için arzu edilen ilaç ve nutrasötik formülasyonlarda da kullanılır.

Melatonin, vücut tarafından doğal olarak üretilen ve vücudun ışık-karanlık döngüleriyle senkronizasyonunda ve sirkadiyen ritmin düzenlenmesinde önemli bir rol oynayan bir hormondur.*
Melatonin takviyeleri yetişkinler ve çocuklarda klinik olarak incelenmiş ve vücudun doğal döngüsiyle birlikte çalışarak uykuyu güvenli ve nazikçe teşvik ettiği ve düzenli bir uyku döngüsünü desteklediği bulunmuştur.

Melatonin, epifiz bezi tarafından üretilen bir hormondur ve beynin yanı sıra retina, kemik iliği, bağırsaklar, deri ve çeşitli kan hücrelerinde de bulunabilir.
Melatonin, vücudun doğal ritmiyle uyum içinde çalışan nörokimyasal bir maddedir.
Melatonin öncelikle gündüz-gece döngüsünü düzenler, yani uyku-uyanık döngüsünü.

Melatonin, beyninizdeki bir bez tarafından doğal olarak üretilen bir hormondur.
Bu hormon, vücudunuzun sirkadiyen ritmini veya uyku döngüsünü düzenlemeye yardımcı olur.

Beynimiz kendi başımıza melatonin üretir.
Vücudumuz normalde yatmadan yaklaşık bir ila üç saat önce melatonin salgılamaya başlar.

Melatonin takviyeleri, vücudunuza ekstra melatonin verir ve bu da bazı kişilerin uykuya dalmalarına yardımcı olabilir.
Çoğu melatonin takviyesi sentetik olarak üretilir, yani laboratuvarda üretilir.

Melatonin Kullanımları:
Melatonin, vücudun bioritmini genel olarak düzenleyen ve birçok fizyolojik fonksiyon üzerinde etkili olan önemli bir hormondur.
Melatonin ayrıca vücutta bir antioksidan olarak işlev görür ve enfeksiyon, iltihap ve bağışıklık sistemi hastalıklarına karşı korumada son derece etkilidir.

Melatonin kansere karşı korur.
Çalışmalar, meme ve kolon kanserinin gece vardiyasında çalışanlarda daha yaygın olduğunu ve bunun nedeni yetersiz melatonin üretiminden kaynaklandığını göstermiştir.

İyi uyku için yeterli melatonin gereklidir.
Vücudun biyolojik ritminin doğru işleyişi sağlıklı ve verimli uyku için çok önemlidir.
Yetersiz melatonin salgısı uykusuzluğa ve çeşitli ilgili sorunlara yol açabilir.

Melatonin, benzodiazepin türev ilaçların dozunu azaltırken yaşanan yoksunluk belirtilerini azaltmada etkili bir hormondur.
Melatonin hücresel bağışıklığı artırma özelliğine sahiptir.

İlaç ve takviye olarak kullanım:

Uykusuzluk:
Circadin markasıyla uzun salınımlı bir ilaç formülasyonu, 55 yaş ve üzeri kişilerde uykusuzluk tedavisinde Circadin marka adı altında onaylıdır.
Melatonin Avrupa Birliği, İsrail, Avustralya ve Asya ile dünyanın diğer ülkelerinde onaylıdır, ancak Amerika Birleşik Devletleri'nde (faz III klinik denemelerine ulaşmış ancak onaylanmamıştır) onaylamıştır.
İlaç 2007'den beri lisanslıdır.

2023 Avrupa Uykusuzluk Rehberi, 55 yaş ve üzeri kişilerde uykusuzluk tedavisinde uzun salınımlı melatoninin üç aya kadar kullanılmasını önermiştir.
Melatonin, uykusuzluk tedavisinde hızlı salınımlı veya reçetesiz melatonin kullanmaması tavsiye edilir.
Bu öneriler, 2022 ve 2023 yıllarında yayımlanan birkaç meta-analize dayanıyordu.

Amerikan Uyku Tıbbı Akademisi'nin 2017 klinik uygulama yönergeleri, düşük etkinlik ve çok düşük kanıt kalitesi nedeniyle uykusuzluk tedavisinde melatonin kullanımını önermiştir.

Sirkadiyen ritim uyku bozuklukları:
Melatonin, gecikmeli uyku fazı sendromunun tedavisinde faydalı olabilir.

Melatonin, özellikle doğuya doğru seyahat ederken jet lag'ı azalttığı bilinir.
Ancak, Melatonin doğru zamanda alınmazsa, adaptasyonu geciktirebilir.

Melatonin, vardiyalı çalışanların uyku sorunlarına karşı sınırlı bir fayda sağlamaktadır.
Geçici kanıtlar, insanların uyuyabilme süresini artırdığını gösteriyor.

2005 ile 2017 yılları arasında yayımlanan meta-analizler, melatoninin sirkadiyen ritim uyku bozuklukları için etkili olup olmadığı konusunda farklı sonuçlar ortaya koymaktadır.
Bazıları Melatonin'in etkili olduğunu bulurken, diğerleri etkinliğe dair hiçbir kanıt bulamadı.

Melatonin'in gecikmeli uyku evresi sendromu için meta-analizleri, etkili olduğunu bulmuştur, uyku başlama süresini yaklaşık 40 dakika (0,67 saat) artırdığını ve endojen melatonin salgılanmasını yaklaşık 1,2 saat (72 dakika) ilerlettiğini bildirmiştir.
Bir meta-analiz, melatonin'in uyku gecikmesi sendromlu kişilerde uykusuzluk (sırasıyla 39 dakika ile 7 dakika iyileşme) kıyasla uyku başlangıcı gecikmesini iyileştirmede belirgin şekilde daha etkili olduğunu buldu.
Bir meta-analiz, melatoninin muhtemelen jet lag sendromu için etkili olduğunu ortaya koydu.

REM uyku davranış bozukluğu:
Melatonin, Parkinson hastalığı ve Lewy cisimlerindeki demans gibi sinukleinopatilerle ilişkili REM uyku davranış bozukluğunun tedavisinde klonazepamdan daha güvenli bir alternatiftir.
Ancak, klonazepam daha etkili olabilir.
Her halükarda, her iki tedavi için de kanıt kalitesi çok düşük ve her ikisinin de kesin olarak etkili olup olmadığı belirsiz.

Demans:
2020 Cochrane incelemesi, Alzheimer hastalığı nedeniyle orta ve şiddetli demansı olan kişilerde melatoninin uyku sorunlarına yardımcı olduğuna dair hiçbir kanıt bulamadı.
2019 yılında yapılan bir inceleme, melatoninin minimal bilişsel bozuklukta uykuyu iyileştirebileceğini, ancak Alzheimer hastalığının başlangıcından sonra neredeyse hiç etkisi olmadığını ortaya koydu.
Ancak melatonin, demansı olan kişilerde gün batımında (gece artan kafa karışıklığı ve huzursuzluk) için yardımcı olabilir.

Mevcut formlar:
Circadin markası altında satılan uzun salınımlı 2 mg oral melatonin formülasyonu, Avrupa Birliği'nde 55 yaş ve üzeri kişilerde uykusuzluğun kısa süreli tedavisinde kullanımı için onaylıdır.

Melatonin birçok ülkede reçetesiz bir diyet takviyesi olarak da mevcuttur.
Melatonin hem anında salınımlı hem de daha az yaygın olarak uzun salınımlı formlarda mevcuttur.

Melatonin 0,3 mg ile 10 mg veya daha fazla dozlarda takviye olarak bulunabilir.
Melatonin ayrıca ağırlık bazında ham melatonin tozu satın almak mümkündür.

Melatonin anında salınan formülasyonları, melatonin seviyelerinin yaklaşık bir saat içinde zirveye ulaşmasına neden olur.
Hormon oral olarak, kapsül, jelibon gümle, tablet, ağız filmi veya sıvı olarak verilebilir.

Melatonin ayrıca dil altı veya transdermal yama olarak da kullanılabilir.
Çeşitli doz yelpazesine sahip birkaç inhalasyon bazlı melatonin ürünü mevcuttur ancak güvenliği henüz değerlendirilmemiştir.

Melatonin'in Faydaları:
Vücutta doğal olarak bulunan kimyasallardan biri olan melatonin, uyku hormonu olarak tanımlanabilir çünkü kan seviyeleri uyku sırasında artar.
Uykusuzluk veya jet lag gibi durumlar melatonin takviyesinden fayda sağlayabilir.
Melatonin uyku kalitesine katkıda bulunmasının yanı sıra, bağışıklık sistemi, vücut ısı, kan basıncı ve kortizol hormon seviyelerinin düzenlenmesine de yardımcı olabilir.

Melatonin'in vücudun normal işleyişine katkıda bulunduğu birkaç alan vardır:

Melatonin ve Daha İyi Uyku:
Melatonin'in uyku üzerindeki etkileri üzerine yapılan çalışmalar, melatoninin hem yetişkinlerde hem de çocuklarda uyku süresini ve kalitesini artırabileceğini, aynı zamanda uykuya dalış süresini kısaltabileceğini göstermiştir.
Melatonin ayrıca jet lag semptomlarını düzenlemede ve gündüz uykusunu azaltmada da etkilidir.

Melatonin ve Mevsimsel Depresyon:
Mevsimsel depresyon, yaklaşık her on kişiden birini etkileyen yaygın bir sorundur.
Melatonin genellikle her yıl aynı zamanda, özellikle sonbahar sonu ve kışın başında meydana geldiği için "mevsimlik" olarak adlandırılır.
Melatonin, mevsimsel geçişlerde gün ışığının kısaltılması nedeniyle meydana geldiği düşünülmektedir; bu durum vücudun günlük ritmi ile melatonin üretimi arasında bir bağlantı oluşturur.

Melatonin ve Büyüme Hormonu:
Hücresel büyüme ve gelişimi teşvik eden büyüme hormonu, yetişkinlikte kas kütlesi ve gücü için hayati öneme sahiptir.
Araştırmalar, artan melatonin seviyelerinin büyüme hormonlarını da yükseltebileceğini göstermiştir.

Melatonin ve Göz Sağlığı:
Melatonin aynı zamanda güçlü bir antioksidandır.
Bu özellik sayesinde, melatonin göz yapılarını hücresel hasardan koruyabilir ve görsel sağlığı olumlu etkiler.

Melatonin ve Gastroözofageal Reflü Hastalığı (GERD)
GERD, mide asidi ve içeriğinin yemek borusuna geri akıp yukarı doğru hareket etmesiyle ortaya çıkar.
Melatonin, mide asidi sentezini engelleyen özelliklere sahip olduğundan, GERD belirtilerini azaltmaya yardımcı olabilir.

Melatonin'in Potansiyel Sağlık Faydaları:
Melatonin'in birincil ve iyi bilinen rolü uyku ve sirkadiyen zamanlamada olsa da, araştırmalar daha geniş fizyolojik etkileri öne sürmektedir.
Her zaman bireysel kullanımı bir klinisyenle görüşün; Faydalar doz, zamanlama ve endikasyona bağlıdır.

Anti-inflamatuar ve antioksidan aktivite:
Melatonin, deneysel ve klinik bağlamlarda inflamatuar sinyalleri zayıflatabilir ve oksidatif stres belirteçlerini azaltabilir.
Bu, tıbbi rehberlik altında belirli ortamlarda doku iyileşmesinin ve semptomların hafifletilmesinin iyileştirilmesine yol açabilir.

Onkoloji (yardımcı araştırma):
Çalışmalar, melatoninin tümör hücre çoğalmasını engelleme, apoptozu (programlanmış hücre ölümü) teşvik etme ve seçilmiş kanserlerde kemoterapi/radyoterapi toleransını artırma potansiyelini incelemiştir.
Kanıtlar heterogendir ve melatonin standart kanser tedavisinin yerine geçmez; Her kullanım onkolog tarafından denetlenmelidir.

Kardiyovasküler etkiler:
Gece melatonini, kalp atış hızı ve kan basıncında ılımsız düşüşlerle ilişkilidir ve endotel fonksiyonu ile trombosit fizyolojisini destekleyebilir.
Klinik önemi değişkendir; Antihipertansif, antikoagülan veya antitrombosit kullanan hastalar tıbbi danışmanlık almalıdır.

Stres ve ruh hali desteği:
Kötü uyku kaygı ve stresi daha da kötüleştirir.
Uykuyu stabilize ederek, melatonin dolaylı olarak stres yönetimi ve gündüz işlevselliğine yardımcı olabilir.

Gastrointestinal destek:
Melatonin reseptörleri sindirim sisteminin her yerinde mevcuttur.
Sınırlı çalışmalar, melatoninin bazı hastalarda fonksiyonel dispepsi, reflü semptomları (GERD) veya irritabl bağırsak sendromu (IBS) için genellikle yardımcı tedavi olarak yardımcı olabileceğini öne sürmektedir.

Melatonin'in biyolojik işlevleri:

Sirkadiyen ritim:
Memelilerde melatonin, uyku-uyanıklık döngülerinin veya sirkadiyen ritimlerin düzenlenmesi için kritik öneme sahiptir.
İnsan bebeklerde düzenli melatonin seviyelerinin oluşması, doğumdan sonraki üçüncü ay civarında gerçekleşir ve zirve konsantrasyonlar gece yarısı ile 8:00 arasında gözlemlenir.
Melatonin, kişinin yaşlandıkça melatonin üretiminin azaldığı belgelenmiştir.

Ayrıca, ergenlik döneminde melatonin salgılanma zamanlamasında bir değişim gözlemlenir; bu da uyku ve uyanıklık sürelerinin gecikmesine yol açar ve bu dönemde gecikmeli uyku fazı bozukluğu riskini artırır.
Yetişkinlerde günde yaklaşık 30 μg melatonin sentezlenir ve bunun neredeyse %80'i gece gerçekleşir.

Melatonin'in antioksidan özellikleri ilk kez 1993 yılında fark edilmiştir.
In vitro çalışmalar, melatoninin hidroksil (OH•), süperoksit (O2−•) ve reaktif azot türleri (NO•) gibi çeşitli reaktif oksijen türlerini doğrudan nötralize ettiğini ortaya koymaktadır.
Bitkilerde melatonin, diğer antioksidanlarla sinerjik olarak çalışır ve her antioksidanın genel etkinliğini artırır.

Melatonin, peroksil radikallerini temizlemede bilinen güçlü lipofilik antioksidan E vitamininden iki kat daha etkili olduğu bulunmuştur.
Süperoksit dismutaz, glutatyon peroksidaz, glutatyon redüktaza ve katalaz gibi antioksidan enzim ekspresyonunun teşvik edilmesi, melatonin reseptörü tetikleyen sinyal iletim yolları aracılığıyla sağlanır.

Melatoninin mitokondriyal matriksteki konsantrasyonu, kan plazmasındaki konsantrasyondan anlamlı derecede yüksektir; bu da sadece serbest radikal toplamada değil, antioksidan enzimlerin ekspresyonunu modüle etmede ve mitokondriyal bütünlüğünü korumada da rolünü vurgular.
Bu çok yönlü rol, melatoninin mitokondriyal bir antioksidan olarak fizyolojik önemini gösterir; bu görüş birçok akademisyen tarafından desteklenmektedir.

Ayrıca, melatoninin reaktif oksijen ve azot türleriyle etkileşimi, serbest radikalleri indirgebilen metabolitlerin oluşmasına yol açar.
Bu metabolitler, siklik 3-hidroksimelatonin, N1-asetil-N2-formil-5-metoksikinuramin (AFMK) ve N1-asetil-5-metoksikinuramin () dahil, melatoninin daha geniş antioksidatif etkilerine serbest radikallerle daha fazla redoks reaksiyonu yoluyla katkıda bulunur.

Bağışıklık sistemi:
Melatonin'in bağışıklık sistemi ile etkileşimi tanınmakta, ancak bu etkileşimlerin özgüllükleri yeterince tanımlanmamıştır.
En anlamlı olarak bir anti-enflamatuar etki gibi görünmektedir.

Melatonin'in hastalık tedavisindeki etkinliği sınırlı sayıda çalışmaya verilmiştir ve mevcut verilerin çoğu küçük ölçekli, ön çalışmalardan alınmıştır.
Melatonin, herhangi bir faydalı immünolojik etkinin, melatoninin yüksek affiniteli reseptörler (MT1 ve MT2) üzerindeki etkisine bağlanabileceği öne sürülür; bu reseptörler immünokompetent hücrelerde bulunur.
Preklinik araştırmalar, melatoninin sitokin üretimini artırabileceğini ve T hücrelerinin genişlemesini teşvik edebileceğini, böylece edinilmiş immün yetmezlikleri azaltmaya yol açabileceğini göstermektedir.

Ağırlık düzenlemesi:
Melatoninin kilo alımını düzenleme potansiyelinin, vücudun enerji durumunun uzun vadeli göstergesi olan leptin üzerindeki inhibitör etkisiyle ilgili olduğu öne sürülüyor.

Melatoninin biyolojik etkinliği:
İnsanlarda melatonin, iki tip melatonin reseptörünün tam agonisti olarak görev yaptığı varsayılmaktadır: pikomolar bağlanma afinitesine sahip melatonin reseptörü 1 ve nanomolar bağlanma afinitesine sahip melatonin reseptörü 2.
Her iki reseptör de G-protein bağlı reseptörler (GPCR) ailesinin bir parçasıdır, özellikle Gi/o alfa alt birimi GPCR'lerdir.

In vitro, melatonin mitokondride yüksek kapasiteli bir antioksidan veya serbest radikal temizleyici olarak işlev görür ve hücresel oksidatif stresle mücadelede çift rol oynar.
Birincisi, melatonin serbest radikalleri doğrudan nötralize eder, ikincisi ise süperoksit dismutaz, glutatyon peroksidaz, glutatyon redüktaz ve katalaz gibi temel antioksidan enzimlerin gen ekspresyonunu teşvik eder.

Antioksidan enzim ekspresyonundaki bu artış, melatoninin reseptörlerine bağlanmasıyla aktive edilen sinyal iletim yolları aracılığıyla sağlanır.
Bu mekanizmalar sayesinde, melatoninin hücreleri uyku-uyanıklık döngüsünü düzenlemenin ötesinde oksidatif strese karşı koruması olduğu varsayılır.

Melatonin Biyokimyası:

Biyosentez:
Hayvanlarda melatoninin biyosentezi, bitkilerde bulunan veya protein katabolizmasından elde edilen korismattan gelen şikimat yolu yoluyla sentezlenebilen L-triptofan ile başlayan bir dizi enzimatik reaksiyonu içerir.
Melatonin biyosentez yolunun ilk adımı, L-triptofan indol halkasının triptofan hidroksilaza enzimi tarafından hidroksillenmesidir ve bu da 5-hidroksitriptofan (5-HTP) oluşumuna yol açar.
Sonrasında, 5-HTP dekarboksilasyona uğrar ve piridoksal fosfat ile 5-hidroksitriptopan dekarboksilaza enzimi tarafından desteklenir ve serotonin elde edilir.

Serotonin, temel bir nörotransmitter olarak, serotonin N-asetil transferazın etkisiyle asetil-CoA kullanılarak N-asetilserotoni'ye dönüştürülür.
Yolun son adımı, N-asetilserotonin hidroksil grubunun hidroksindol O-metiltransferaz ile metilasyonu ve metil donörü olarak S-adenosil metionin ile melatonin üretilmesini içerir.

Bakterilerde, protistlerde, mantarlarda ve bitkilerde melatonin sentezi ara olarak triptofanı da içerir ancak dolaylı olarak şikimat yolundan kaynaklanır.
Bu yol, D-eritroz 4-fosfat ve fosfoenolpiruvat ile başlar ve fotosentetik hücrelerde ayrıca karbondioksit de içerir.
Sonraki biyosentetik reaksiyonlar hayvanlardakilerle benzerlik gösterse de, son aşamalarda yer alan enzimlerde küçük farklılıklar vardır.

Melatonin sentezinin mitokondriler ve kloroplastlar içinde gerçekleştiği hipotezi, melatoninin hücresel enerji metabolizmasındaki ve oksidatif strese karşı savunma mekanizmalarında evrimsel ve işlevsel bir önemini öne sürerek molekülün eski kökenlerini ve yaşamın farklı alanlarındaki çok yönlü rollerini yansıtmaktadır.

Melatonin Mekanizması:
Melatonin biyosentezinin mekanizması, L-triptofanın hidroksilasyonuyla başlar; bu süreç, tetrahidrobiopterin kofaktorunun (THB) oksijen ve triptofan hidroksilazanın aktif bölgesi demiriyle reaksiyona girmesini gerektirir.

Tam mekanizma tam olarak anlaşılmamış olsa da, iki ana mekanizma önerilmiştir:
İlk mekanizma, bir elektronun THB'den moleküler oksijene (O2) yavaş transferini içerir ve potansiyel olarak bir süperoksit (O−2) üretir.
Bu süperoksit, THB radikaliyle yeniden birleşerek 4a-peroksipterin oluşturabilir.
4a-peroksipterin ya aktif bölge demiri (II) ile reaksiyona girerek demir-peroksipterin ara maddesi oluşturabilir ya da doğrudan demire bir oksijen atomu aktararak L-triptofanın hidroksillenmesini kolaylaştırabilir.

Alternatif olarak, ikinci mekanizma oksijenin aktif bölge demirle (II) etkileşip demir (III) süperoksit oluşturduğunu öne sürer.
Bu molekül daha sonra THB ile reaksiyona girerek demir-peroksipterin ara maddesi oluşturabilir.

Demir-peroksipterin ara maddesinden demir (IV) oksit oluştuğunun ardından, bu oksit seçici olarak çift bağa saldırır ve indol halkasının C5 konumunda karbokasyon oluşturur.
Sonraki 1,2-kayma ve C5'teki iki hidrojen atomundan birinin kaybı, aromatikliği geri kazanır ve 5-hidroksi-L-triptofan üretir.

5-hidroksi-L-triptofanın dekarboksilasyonu, daha sonra piridoksal fosfat (PLP) ile birlikte kofaktör olarak kullanılan dekarboksilaza enzimiyle kolaylaştırılır.
PLP, amino asit türeviyle bir imin oluşturur; karbon–karbon bağının kırılmasını ve karbondioksit salınımını kolaylaştırır.
Triptofan'dan elde edilen aminin protonasyonu, piridin halkasının aromatikliğini geri kazandırır ve bu da 5-hidroksitriptamin ile PLP üretimine yol açar.

Serotonin N-asetil transferazın, histidin kalıntısı His122 ile birlikte, 5-hidroksitriptaminin birincil amini deprotonladığı varsayılır.
Bu deprotonasyon, amin üzerindeki tek çiftin asetil-CoA'ya saldırmasını sağlar ve tetrahedral bir ara madde oluşturur.
Koenzim A'dan alınan tiol, genel bir baz tarafından saldırıya uğradığında ayrılan grup olarak hareket eder ve N-asetilserotonin üretir.

Melatonin biyosentezinin son adımı, SAM ile hidroksil pozisyonunda N-asetilserotonin metilasyonunu içerir; bu da S-adenosil homosistein (SAH) ve melatoninin üretimini sağlar.

Düzenleme:
Omurgalılarda, melatonin salgısı, norepinefrin hormonu tarafından beta-1 adrenerjik reseptörünün aktivasyonu yoluyla düzenlenir.
Norepinefrin, beta-adrenerjik reseptörler aracılığıyla hücre içi cAMP konsantrasyonunu artırır; bu da cAMP'ye bağlı protein kinaz A'yı (PKA) aktive eder.

PKA daha sonra melatonin sentezi yolunda sondan bir önceki enzim olan arylalkylamin N-asetiltransferazı (AANAT) fosforile eder.
Gün ışığına maruz kaldığında, noradrenerjik uyarım sona erer ve proteinin proteazomal proteolizle anında bozulmasına yol açar.

Mavi ışık, özellikle 460–480 nm aralığında, melatoninin biyosentezini engeller ve baskılanma derecesi doğrudan ışığa maruz kalma yoğunluğu ve süresiyle orantılıdır.
Tarihsel olarak, ılıman iklimlerde insanlar kış aylarında mavi gün ışığına sınırlı maruz kalmış, ağırlıklı olarak sarı ışık yayan kaynaklardan, örneğin yangınlardan ışık almıştır.

20. yüzyıl boyunca yaygın olarak kullanılan akkor ampuller, nispeten düşük miktarda mavi ışık yayıyordu.
Melatonin, yalnızca 530 nm'den büyük dalga boylarına sahip ışığın parlak ışık koşullarında melatonini bastırmadığı bulunmuştur.

Yatmadan önceki saatlerde mavi ışığı engelleyen gözlük kullanımı, melatonin baskılanmasını hafifletebilir.
Ayrıca, melatonin uykunun başlamasını kolaylaştırdığı için daha erken yatma saatine alışması gereken kişiler için yatmadan önceki son saatlerde mavi engelleyici gözlük takmak önerilir.

Metabolizma:
Melatonin 20 ila 50 dakika arasında değişen eliminasyon yarı ömrüne sahip metabolize edilir.
Birincil metabolik yol melatonini 6-hidroksimelatona dönüştürür; bu yol sülfatla konjuge edilip idrar yoluyla atık ürün olarak atılır.
Melatonin öncelikle karaciğer enzimi CYP1A2 tarafından, daha az ölçüde ise CYP1A1, CYP2C19 ve CYP1B1 tarafından metabolize edilir.

Ölçüm:
Hem araştırma hem de klinik amaçlar için, insanlarda melatonin seviyeleri tükürük veya kan plazması analiziyle belirlenebilir.

Melatoninin özellikleri ve etki mekanizması:
Doğal olarak üretilen melatonin, tıpkı insülin veya D vitamini gibi bir hormondur—yani endokrin sistem tarafından salınan bir sinyal molekülüdür.
Pifiz bezi tarafından salgılandıktan sonra, melatonin vücut genelinde hormonal reseptörlere, vücudun iç saatini düzenleyen beyin bir bölümüne bağlanır.

Dışsal melatonin, vücudun doğal olarak melatonin üretme yeteneğini azaltmaz.
35 ila 50 dakika yarı ömrü olan ekzoten melatonin, 60 dakikalık uygulamadan sonra plazma konsantrasyonlarının zirvesine ulaşır ve karaciğerden tek bir geçişle %90'ı temizlenir.
Az miktarda idrar yoluyla atılır, az miktarda ise tükürükte bulunur.

Melatonin Tarihi:

Keşif:
Melatoninin keşfi, bazı amfibiler ve sürüngenlerde renk değişikliklerinin incelenmesiyle bağlantılıdır; bu olgu başlangıçta pineal bez ekstraktlarının uygulanmasıyla gözlemlenmiştir.
1917'de Carey Pratt McCord ve Floyd P. Allen, ineklerin pineal bezlerinden alınan ekstraktların beslenmesinin, koyu epidermal melanoforları kasarak kurbağa yavrularının derisinin açılmasına neden olduğunu buldular.

Melatonin hormonu, Yale Üniversitesi'nden dermatoloji profesörü Aaron B. Lerner ve ekibi tarafından 1958'de izole edildi.
Pineal bezden alınan bir maddenin cilt hastalıklarının tedavisinde faydalı olabileceği ihtimali nedeniyle, sığır pineal bezi ekstraktlarından melatonin çıkarıp tanımladılar.
1970'lerin ortalarında Lynch ve diğerlerinin sonraki araştırmaları, insan pineal bezlerinde melatonin üretiminin sirkadiyen bir ritme uyduğunu göstermiştir.

Melatonin'in düşük dozlu uyku yardımcısı olarak terapötik kullanımına dair ilk patent, 1995 yılında Massachusetts Teknoloji Enstitüsü'nden Richard Wurtman'a verildi.

Etimoloji:
Melatonin'in etimolojisi, cildi açıcı özelliklerinden kaynaklanır.
Journal of the American Chemical Society'de ayrıntılı olarak yayımlanan Lerner ve meslektaşları, Yunanca 'siyah' veya 'koyu' anlamına gelen melas ve 'emek', 'renk' veya 'bastırma' anlamına gelen tonos kelimelerinden türetilen melatonin adını önerdiler.

Bu adlandırma geleneği, 1948'de damar tonunu modüle eden ve serumun vazokonstriktör etkisiyle adını etkileyen bir diğer ajan olan cilt rengini etkileyen serotonin uygulamasını takip eder.
Melatonin, cildin kararmasını önlemedeki rolünü yansıtmak için uygun bir şekilde adlandırılmış; bilimsel keşifte biyokimya ile dilbilimin kesişimini vurgulamaktadır.

Melatonin Oluşu:

Hayvanlar ve İnsanlar:
Omurgalılarda melatonin, genellikle gece boyunca, beynin merkezinde ancak kan-beyin bariyerinin dışında bulunan küçük bir endokrin bez olan epifiz bezi tarafından üretilir.
Işık/karanlık bilgi, suprakiazmatik çekirdeklere, melatonin sinyalinden değil, göz gözlerinin retinal fotosensitif ganglion hücrelerinden ulaşır (bir zamanlar varsayıldığı gibi).
"Karanlık hormonu" olarak bilinen melatonin, alacakaranlıkta başlaması gece (gece aktif) hayvanlarda aktiviteyi artırır ve insanlar da dahil olmak üzere gündüz hayvanlarda uykuyu teşvik eder.

İnsanlarda günde ~30 μg melatonin üretilir ve toplam miktarın %80'i gece (W) üretilir.
Gece plazma maksimum melatonin konsantrasyonu 80–120 pg/mL iken, gündüz konsantrasyonları ise 10–20 pg/mL arasındadır.

Birçok hayvan ve insan, melatonin üretim süresindeki değişkenliği her gün mevsimsel saat olarak kullanır.
İnsanlar dahil hayvanlarda, melatonin sentezi ve salgılanma profili, yazın gece süresinin değişken süresiyle kışın karşılaştırılmasından etkilenir.

Salgılanma süresindeki değişiklik, mevsimsel hayvanlarda üreme, davranış, tüy büyümesi ve kamuflaj renklenmesi gibi gün uzunluğuna bağlı (fotoperiyodik) mevsimsel işlevlerin organizasyonu için biyolojik bir sinyal olarak hizmet eder.
Uzun gebelik dönemi olmayan ve daha uzun gün saatlerinde çiftleşen mevsimsel yetiştiricilerde, melatonin sinyali cinsel fizyolojideki mevsimsel değişimi kontrol eder ve benzer fizyolojik etkiler, mynah kuşları ve hamsterlar dahil hayvanlarda da dış melatonin tarafından tetiklenebilir.

Melatonin, özellikle üreme mevsiminde gündüz saatlerinin uzun olduğu memelilerde ön hipofiz bezinden luteinizasyon hormonu ve folikül uyarıcı hormonun salgılanmasını engelleyerek libidoyu baskılayabilir.
Uzun gün yetiştiricilerin üremesi melatonin tarafından bastırılır ve kısa gün üremeleri melatonin tarafından uyarılır.
Koyunlarda, melatonin uygulaması, doğum öncesi stresli yavrular üzerinde antioksidan ve bağışıklık modülatör rejimi göstererek hayatlarının kritik ilk günlerinde hayatta kalmalarına yardımcı olmuştur.

Cetaceanlar, melatonin sentezi için ve melatonin reseptörleri için kullanılan tüm genleri kaybettiler.
Bu, onların unihemisferik uyku düzeniyle (bir beyin yarımküresi birbir) ilişkili olduğu düşünülüyor.
Benzer eğilimler sirenlerde de gözlemlenmiştir.

Bitkiler:
1987'de bitkilerde tanımlanana kadar, melatonin onlarca yıl boyunca öncelikle bir hayvansal nörohormon olarak kabul ediliyordu.
1970'lerde kahve özlerinde melatonin tespit edildiğinde, ekstraksiyon sürecinin bir yan ürünü olduğu düşünülüyordu.

Ancak sonrasında araştırılan tüm bitkilerde melatonin bulunmuştur.
Melatonin, yapraklar, saplar, kökler, meyveler ve tohumlar dahil olmak üzere bitkilerin tüm farklı bölgelerinde farklı oranlarda bulunur.

Melatonin konsantrasyonları sadece bitki türleri arasında değil, aynı türün çeşitleri arasında da agronomik büyüme koşullarına bağlı olarak farklılık gösterir; pikogramdan gram başına birkaç mikrograma kadar değişir.
Özellikle yüksek melatonin konsantrasyonları, kahve, çay, şarap ve bira gibi popüler içeceklerde ve mısır, pirinç, buğday, arpa ve yulaf gibi ürünlerde ölçülmüştür.
Bazı yaygın yiyecek ve içeceklerde, kahve ve ceviz dahil.

Melatonin'in bitki hormonu olarak rolü net olarak belirlenmemiş olsa da, büyüme ve fotosentez gibi süreçlerdeki rolü iyi kanıtlanmıştır.
Bazı bitki türlerinde melatonin seviyelerindeki endojen sirkadiyen ritimlere dair sınırlı kanıtlar bulunmakta olup, hayvanlarda bilinenlere benzer membrana bağlı reseptörler tanımlanmamıştır.

Bunun yerine, melatonin bitkilerde büyüme düzenleyicisi ve çevresel stres koruyucusu olarak önemli roller üstlenir.
Melatonin, bitkilerde hem mantar enfeksiyonu gibi biyolojik streslere hem de aşırı sıcaklık, toksinler, artan toprak tuzluluğu, kuraklık gibi biyolojik olmayan streslere maruz kaldıklarında sentezlenir.

Herbisit kaynaklı oksidatif stres, yüksek melatonin içeren transgenik pirinçte in vivo deneysel olarak azaltılmıştır.
Tuzlu toprak koşullarında yetiştirilen marul üzerinde yapılan çalışmalar, melatonin uygulamasının tuzluluğun zararlı etkilerini önemli ölçüde azalttığını göstermiştir.
Yaprak kullanımı yaprak sayısını, yüzey alanını, taze ağırlığı ve klorofil a ile klorofil b içeriğini, karotenoidlerin içeriğini melatonin ile tedavi edilmemiş bitkilere kıyasla artırır.

Mantar hastalığına direnç de başka bir rol oynar.
Eklenen melatonin, Malus prunifolia'da Diplocarpon mali'ye karşı direnci artırır.

Ayrıca Alternaria, Botrytis ve Fusarium türleri dahil mantar patojenlerinde büyüme inhibitörü olarak da görev yapar.
Enfeksiyon hızını azaltır.

Tohum tedavisi olarak, Lupinus albus'u mantarlardan korur.
Pseudomonas syringae domates'in DC3000'in Arabidopsis thaliana'yı enfekte etmesini ve Nicotiana benthamiana'yı enfekte etmesini dramatik şekilde yavaşlatır.

Mantarlar:
Melatonin, bitki-patojenler sistemlerinde Phytophthora infestans'ta stres toleransını azalttığı gözlemlenmiştir.
Danimarkalı ilaç şirketi Novo Nordisk, genetik olarak modifiye maya (Saccharomyces cerevisiae) kullanarak melatonin üretmiştir.

Bakteriler:
Melatonin, α-proteobakteri ve fotosentetik siyanobakteriler tarafından üretilir.
Melatonin'in ilkel Dünya atmosferindeki oksijenin zararlı etkilerinden ilk hücreleri önleme olasılığının en yüksek olduğu arkealarda görüldüğüne dair bir rapor yoktur.

Novo Nordisk, genetik olarak modifiye Escherichia coli kullanarak melatonin üretmiştir.

Arkeya:
2022 yılında, melatonin biyosentetik yolunda soncudan önce, hız sınırlayıcı enzim olan serotonin N-asetiltransferaz (SNAT)'nin arkeon Thermoplasma volkaniumunda keşfi, ~4 Gya'ya kadar uzanan üç ana yaşam alanında melatonin biyosentezini kesin bir şekilde konumlandırmıştır.

Gıda ürünleri:
Doğal olarak melatonin, turş kirazlar gibi gıdalarda muz, erik, üzüm, pirinç, tahıl, otlar, zeytinyağı, şarap ve bira gibi yiyeceklerde yaklaşık 0,17–13,46 ng/g seviyelerine ulaştığı bildirilmiştir.
Süt ve ekşi kirazın tüketimi uyku kalitesini artırabilir.

Kuşlar pilav gibi melatonin açısından zengin bitki yemini tükettiğinde, melatonin beyinlerindeki melatonin reseptörlerine bağlanır.
İnsanlar muz, ananas ve portakal gibi melatonin açısından zengin yiyecekler tükettiğinde, kan seviyeleri önemli ölçüde artar.

Melatonin Stabilitesi ve Reaktivitesi:

Kimyasal Kararlılık:
Melatonin genellikle normal önerilen depolama ve kullanım koşullarında stabildir.

Reaktivite:
Doğru şekilde tutulup saklandığında tehlikeli bir reaksiyon beklenmez.
Melatonin güçlü oksitleyici maddelerle reaksiyona girebilir.

Kaçınılması gereken koşullar:
Aşırı ısıdan, doğrudan güneş ışığından, nemden, nemden, açık alevlerden ve toz oluşumundan kaçının.

Uyumsuz Malzemeler:
Güçlü oksitleyiciler, güçlü asitler ve güçlü bazlar.

Tehlikeli Bozunma Ürünleri:
Termal ayrışma veya yanma karbon monoksit, karbondioksit, azot oksitler ve tahriş edici organik dumanlar üretebilir.

Melatonin Kullanımı ve Depolanması:

Yönetim:
İyi endüstriyel hijyen ve güvenlik uygulamalarına uygun şekilde davranın.
Toz solumaktan kaçının ve gözler, cilt ve giysilerle temas etmeyin.

Havalandırma:
Özellikle tozun oluşabileceği alanlarda yeterli havalandırma kullanın.

Depolama:
Serin, kuru ve iyi havalandırılan bir yerde sıkıca kapalı kaplarda sakla.

Depolama Koşulları:
Isı, nem, doğrudan güneş ışığı, ateşleme kaynakları ve uyumsuz malzemelerden uzak durun.

Hijyen Önlemleri:
Elleri ve açıkta kalan cildi tuttuktan sonra iyice yıkayın.
Ürünü kullanırken yeme, içme veya sigara içmeyin.

Melatonin İlk Yardım Ölçümleri:

Soluma:
Etkilenen kişiyi temiz havaya taşıyın.
Öksürük, tahriş veya nefes alma rahatsızlığı yaşanırsa tıbbi yardım alın.

Cilt Teması:
Cildini bol su ve sabunla yıkayın.
Kirlenmiş kıyafetleri çıkarın ve tahriş devam ederse tıbbi yardım alın.

Göz Teması:
Birkaç dakika boyunca bol suyla dikkatlice durulayın.
Varsa ve kullanımı kolaysa kontakt lensleri çıkarın.
Tahriş devam ederse tıbbi yardım al.

Tüketim:
Ağzınızı suyla çalxalayın.
Tıbbi personel tarafından yönlendirilmedikçe kusmayı tetiklemeyin.
Büyük miktarda yutulduğunuzda veya rahatsızlık oluşursa tıbbi yardım alın.

Melatonin İtfaiyecilik Önlemleri:

Uygun Söndürme Malzemesi:
Su spreyi, kuru kimyasal toz, köpük veya karbondioksit kullanın.

Uygun Olmayan Söndürme Malzemesi:
Melatonin yanan malzeme veya toz yayabileceği için güçlü doğrudan su jeti kullanmaktan kaçının.

Özel Tehlikeler:
Melatonin tozu, belirli koşullarda havada yanıcı toz karışımları oluşturabilir.
Yakma karbon monoksit, karbondioksit, azot oksitler ve tahriş edici dumanlar üretebilir.

İtfaiyeciler için Koruyucu Ekipman:
İtfaiyeciler kendi kendine yeten solunum cihazı ve tam koruyucu giysi giymelidir.

Melatonin Kazara Salınım Ölçüleri:

Kişisel Önlemler:
Toz oluşumunu önleyin.
Toz solumaktan kaçının ve gözler, cilt ve giysilerle temas etmeyin.

Koruyucu Ekipman:
Koruyucu eldivenler, koruyucu gözlükler, koruyucu giysiler ve toz seviyesi yüksekse toz maskesi veya uygun solunum cihazı takın.

Çevresel Önlemler:
Büyük miktarların drenajlara, su yollarına veya toprağa girmesini önleyin.

Temizleme Yöntemleri:
Toz oluşumunu önlerken malzemeyi dikkatlice süpürün veya süpürün.
Uygun etiketli kaplara toplayın ve bertaraf edilsin.
Temizledikten sonra kirlenmiş alanı yıkayın.

Melatonin Maruziyet Kontrolleri / Kişisel Koruyucu Ekipman:

Mühendislik Kontrolleri:
Toz oluşabilecek yerlerde yeterli havalandırma ve yerel egzoz havalandırması kullanın.
Çalışma alanında göz yıkama istasyonları bulunmalıdır.

Solunum Koruması:
Havada toz oluştuysa veya havalandırma yetersizse toz maskesi veya uygun bir solunum cihazı kullanın.

El Koruma:
Uygun koruyucu eldivenler takın.

Göz Koruma:
Yan korumalı güvenlik gözlüğü veya güvenlik gözlüğü takın.

Cilt ve Vücut Koruması:
Gereksiz cilt temasını önlemek için koruyucu iş kıyafetleri giyin.

Genel Hijyen Önlemleri:
Tutuşturma sırasında yeme, içme veya sigara içme.
Kullanımdan sonra ellerinizi iyice yıkayın ve tekrar kullanmadan önce kontamine kıyafetleri çıkarın.

Melatonin tanımlayıcıları:
CAS Numarası: 73-31-4
ChEBI: CHEBI:16796
ChEMBL: ChEMBL45
ChemSpider: 872
DrugBank: DB01065
ECHA Bilgi Kartı: 100.000.725
EC Numarası: 200-797-7200-797-7
KEGG: C01598
MeSH: Melatonin
PubChem CID: 896
UNII: JL5DK93RCL
CompTox Kontrol Paneli (EPA): DTXSID1022421
InChI: InChI=1S/C13H16N2O2/c1-9(16)14-6-5-10-8-15-13-4-3-11(17-2)7-12(10)13/h3-4,7-8,15H,5-6H2,1-2H3,(H,14,16)
Anahtar: DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N
SMILES: CC(=O)NCCC1=CNC2=C1C=C(C=C2)OC

Ürün Adı: Melatonin
Kimyasal Adı: N-asetil-5-metoksitriptamin
CAS Numarası: 73-31-4
EC Numarası: 200-797-7
Moleküler Formül: C₁₃H₁₆N₂O₂
Moleküler Ağırlık: 232.28 g/mol

Melatonin Özellikleri:
Görünüm: Beyazdan kirp-beyaz kristal tozuna kadar
Koku: Koksuz ya da neredeyse kokusuz
Fiziksel Form: Toz / kristal toz
Erime Noktası: Yaklaşık 116–118°C

Kimyasal formül: C13H16N2O2
Molar kütlesi: 232.283 g·mol−1
Erime noktası: 117 °C (243 °F; 390 K)

Melatonin isimleri:

IUPAC adı:
N-[2-(5-Metoksi-1H-indol-3-il)etil]asetamid

Diğer isimler:
5-Metoksi-N-asetiltriptamin
5-MeO-NAcT
N-Asetil-5-metoksitriptamin
NSC-113928